BRAF基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族成员。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中上游调节因子，使MEK蛋白磷酸化，随后的ERK蛋白磷酸化，激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，可在体外转化。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变，主要包括V600E和V600K突变。改为点的突变可引起下游活化致癌，占整体BRAF突变的一半。大多数BRAF突变的患者既往有吸烟史，病理类型是腺癌。BRAF突变与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并不同时出现。
BRAF篇概要
基因变异类型
1.Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类，BRAFV600E属于Ⅰ类
2. BRF113928研究：达拉菲尼+曲美替尼，经治ORR为63%，初治ORR为61%；双药不能耐受，可选用单药
3. PHAROS研究：Encorafenib+binimetinib，初治ORR为75%、PFS未达到；经治ORR为46%、PFS 9.3个月；双药不能耐受，可选用单药
4. NCT01336634：达拉菲尼，ORR为33%、PFS为5.5个月、OS为12.7个月
5. NCT01524978：维莫非尼，ORR为42%，12个月OS率为66%
耐药机制
6. PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路的再激活
免疫治疗[14]
7. BRAF 突变特别是非 V600E 突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关。多项回顾性研究显示 BRAF 突变患者可从 ICIs 治疗中获益。
NSCLC BRAF突变谱[1]
II类BRAF基因改变对BRAF二聚体抑制剂（Lifirafenib，LY3009120和LXH254）或MEK抑制剂或二者联合方案敏感。
NSCLC中BRAF激酶区复制（BRAF KDD）和BRAF融合罕见，不到0.5%；BRAF突变约1-4%，主要为V600E突变。
BRAF激酶区复制（BRAF-KDD）在晚期肿瘤患者中发生比例0.11%。而BRAF融合（BRAF Fusion）更为罕见，在1万多名晚期肿瘤患者中仅检出39例，其中黑色素瘤中1.71%，非小细胞肺癌（均为腺癌）中0.38%，甲状腺癌中1.33%，结直肠癌中0.20%。
2019AACR首次报道中国人群中肺癌BRAF KDD比例为0.03%（2/6837），2018ASCO首次报道中国人群NSCLC中BRAF融合的比例为0.04%（1/2410）。文献报道肺癌中融合类型有AGK-BRAF，PJA2-BRAF，SND1-BRAF，MRPS33-BRAF，PARP12-BRAF，TRIM24-BRAF，BRAF-BRAF，、DOCK4-BRAF，ARMC10-BRAF，UBN2-BRAF，NUP214-BRAF，TRIO-BRAF，PARP12-BRAF，TRIM4-BRAF，PTPN13-BRAF，LMO7-BRAF，ZC3HAV1-BRAF，EPS15-BRAF，PTPN2-BRAF，BIN1-BRAF，BTF3L4-BRAF，GHR-BRAF，SND1-BRAF，MKRN1-BRAF，GRM8-BRAF，KCND2-BRAF，EYS-BRAF，AP3B1-BRAF，SMOX-BRAF，CUX1-BRAF，PCBP2-BRAF和BAIAP2L1-BRAF。
BRAF基因改变分类[2]
靶向治疗
经治患者瀑布图
初治患者瀑布图
常见不良反应
常见实验室检查异常
↑ 临床疗效
← 基线特征
Encorafenib+binimetinib与达拉非尼+曲美替尼的不良反应类型有较大差异，达拉非尼+曲美替尼最常见的不良反应为发热（56%），恶心（51%）和呕吐（41%），而Encorafenib+binimetinib为恶心（50%），腹泻（43%）和疲倦（32%）。
经治患者瀑布、游泳图
NSCLC瀑布图
一项以色列Rabin医学中心Dudnik等的报告[11]，携带BRAF突变的非小细胞肺癌（NSCLC）与PD-L1高表达水平、低至中等肿瘤基因突变负荷（TMB）和微卫星稳定状态相关。免疫检查点抑制剂（ICPi）在BRAF V600E突变型和BRAF非V600E突变型NSCLC患者中均有良好的表现。
ICPi治疗BRAF基因突变NSCLC的疗效未知。该项多机构回顾性研究分析了39例BRAF基因突变NSCLC患者，V600E突变患者21例，非V600E突变患者18例，分别在29例、11例和12例患者中检测了PD-L1表达、TMB和微卫星不稳定性（MSI）。
结果显示，V600E突变患者中，PD-L1高表达（≥50%）、中表达（1%-49%）和不表达（<1%）比例分别为42%、32%和26%，在非V600E突变患者中分别为50%、10%和40%。V600E突变患者中有2例为高TMB患者，没有高MSI患者。
与未接受ICIs治疗的患者（n=17）比较，接受ICIs治疗的BRAF突变患者（22例，其中41%为ICIs一线治疗，其余为后线治疗）OS获益显著（中位OS分别为未达到和21.1个月，P=0.018）。
另外，V600E突变（n=12例）和非V600E突变（n=10）患者接受了ICPi治疗，客观缓解率分别为25%和33%（p=1.0），中位PFS分别为3.7个月和4.1个月（p=0.37），中位OS均未达到（p=0.53）。
IMMUNOTARGET研究是一项全球多中心ICIs单药治疗突变型NSCLC的真实世界研究[12]，研究纳入551例各类突变肺癌患者，其中85%的患者接受nivolumab治疗，中位治疗线数为二线。该研究共收集BRAF突变患者43例， ORR为24.3%，DCR为54%，中位PFS为3.1个月，中位OS为13.6个月，其中亚组分析提示吸烟的BRAF突变患者PFS获益更大（中位PFS：无吸烟史 vs 有吸烟史为1.9个月 vs 4.1个月，P=0.03）。另外，V600E突变（n=17）和非V600E突变患者（n=18）的中位PFS分别为1.8和4.1个月（P=0.2），中位0S分别为8.2和17.2个月（P=0.28）。
IMAD2(GFPC 01-2018)研究是由法国肺癌组织(GFPC)开展的回顾性多中心研究[13]，旨在评估BRAF、HER2、MET突变或RET重排晚期NSCLC接受免疫治疗的疗效。研究共纳入来自法国21个中心的107例患者，BRAF队列纳入了44例接受ICIs治疗的BRAF突变患者（V600E突变患者26例），其中91%的患者接受ICIs治疗前已经接受过其他方案治疗，结果显示，BRAFV600E和BRAF非V600E突变患者接受ICIs治疗的ORR分别为26%和35%，中位PFS分别为5.3和4.9个月，1年生存率分别为53.4%和44.0%。
参考文献
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